年中国药物代谢研究进展
DMPKresearchprogressinChina
来源
药学学报，
作者
余露山,毕惠嫦,吴宝剑,葛广波,郑江,乔海灵,曾苏
浙江大学药学院
中山大学药学院
暨南大学药学院,
上海中医药大学交叉科学研究院,
贵州医科大学药学院
郑州大学基础医学院
摘要
本文总结了年中国学者在药物代谢领域的研究进展。
该年度,中国学者聚焦药物代谢酶和药物转运体,开展活性分子药物代谢/转运机制研究、药物代谢酶和转运体的调节机制及其用于药物和疾病的研究、基于药物代谢/转运的药物毒性机制和临床合理用药研究、肠道菌群药物代谢、中药代谢和DMPK新技术和新模型研究等,取得了一系列国际前沿的创新性成果。
近年来,中国的药物代谢研究正由服务新药研发和合理用药为主,向以创新驱动和机制导向的深度研究并重转型,研究方向和水平逐步与国际接轨。
正文
大多数药物应用后,需要通过药物转运体(drugtransporter)运送到靶器官和靶标部位,并经过药物代谢酶(drugmetabolizingenzyme)作用发生生物转化,通过吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)过程(ADME)使药物激活、失活、解毒或增毒。
因此,在药物研发过程中,化合物的体内ADME处置过程是其成药性的重要指标之一。
在药物设计及新药开发早期就开展药物代谢研究,有利于提高新药研发的成功率,降低新药开发的成本,获得安全、有效的治疗药物[1-3]。
药物代谢研究不仅贯穿于新药研发的全过程,还与疾病的诊断、疗效、预后和合理用药相关[1,4]。随着生命科学、化学和医学等学科的快速发展,为药物代谢及其动力学(DMPK)的深入研究提供了大量新理论和技术支持。
年中国学者在国际药物代谢研究领域最重要的专业学术期刊《DrugMetabolismandDisposition》上发表了24篇论文,占该杂志全年发表论文的10%。
中国学者聚焦药物代谢酶和药物转运体,从药物代谢/转运的角度,开展活性分子药物代谢/转运机制研究、药物代谢酶和转运体的调节机制及其用于药物和疾病的研究、基于药物代谢/转运的药物毒性机制和临床合理用药研究、肠道菌群药物代谢、中药代谢和DMPK新技术新模型研究等。
本文仅就年中国学者在DMPK领域取得的重要成果做一分析总结,由于水平有限,难免挂一漏万,请大家批评指正。
1
活性分子药物代谢/转运机制研究
在药物设计和结构修饰研究中,药物代谢性质是评估活性分子成药性的重要因素之一。
由于含有喹啉的c-Met激酶抑制剂是醛氧化酶(AO)底物,Zhang等[5]采用LC-MS/MS分析3-取代喹啉三唑哌啶同系物经由AO催化生成的喹啉环单氧化代谢物,及其代谢稳定性与给电子和空间位阻效应有关,并提出了具有高AO代谢的共同结构特征,为设计该类药物提供有用的信息。
Xie等[6]研究表明,用于治疗晚期透明肾细胞癌的HIF-2α选择性小分子抑制剂PT,通过上调肝脏中胆汁酸合成限速酶CYP7A1的表达,升高小鼠血清和肝脏中的胆汁酸代谢物牛磺胆酸和牛磺-β-鼠胆酸;在小鼠体内有12种代谢物,其主要代谢酶是CYP2C19、UGT2B17和UGT1A1/3。
而药物进入临床实验后,会出现体外体内实验结果不一致的情况,陈笑艳和钟大放团队[7]发现艾瑞昔布在人体内生成大量羧酸代谢物,在体外实验中则很少形成,造成人体内外代谢差异性的机制是:艾瑞昔布生成醛代谢中间体是氧化代谢的限速步骤,后者在肝微粒体和肝胞浆中可发生大量的还原代谢。
因此,在体外代谢实验中,应考虑竞争还原对静态氧化代谢的影响。
药物代谢/转运机制研究可为活性分子和药物的安全性评价和合理临床应用提供DMPK数据。
氯吡格雷酰基葡糖苷酸(CLP-G)是肝脏中产生的氯吡格雷的主要Ⅱ期代谢产物,可进一步排泄到尿液中;谢红光课题组[8]研究显示,Abcc3(Mrp3)敲除(KO)小鼠的CLP-G的肝脏与血浆比率比WT小鼠高11倍;并且CLP-G与ATP共孵育显著高于与AMP共孵育时的膜囊泡摄入比例;可见,Mrp3以ATP依赖性方式将CLP-G从肝细胞转运到血液中。
吴宝剑课题组[9]通过研究肝脏受体同系物-1(Lrh-1/LRH-1)调节Oat2/OAT2机制,发现Lrh-1/LRH-1诱导和激活Oat2/OAT2的转录和活性。
在Lrh-1hep-/-小鼠中由于Oat2/OAT2底物多西紫杉醇肝摄取减少,导致全身暴露增加。
该课题组还以含有叔胺结构的米安色林和苯甲嗪为模型药物,采用稳定过表达UGT2B10-HEK细胞系,首次鉴定UGT2B10为N-葡糖苷酶,生成的N-葡萄糖苷主要通过BCRP而非MRP4转运蛋白排泄[10]。
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本文编辑：佚名
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